Zanubrutinib more effective than ibrutinib in the treatment of relapsed/refractory CLL with a lower rate of cardiac adverse events

Results of the randomized phase III ALPINE trial, presented as a late breaking abstract during the 2022 annual meeting of the American Society of Hematology and simultaneously published in the New England Journal of Medicine, demonstrate a significantly longer progression-free survival (PFS) for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) who are treated with zanubrutinib rather than ibrutinib. Furthermore, zanubrutinib proved to be associated with a lower rate of cardiac adverse events (AEs).

These updated data are not yet registered in the Marketing authorization
Article sponsored by BeiGene - 1222-BRU-PRC-054 - Approval date material Dec 2022

Introduction

Over the last decade, therapeutic advances have transformed the management of patients with CLL, significantly improving outcomes for these patients. Nevertheless, even in the era of targeted therapies, most patients with CLL will eventually suffer a disease relapse following first-line therapy and will require subsequent treatment. In recent years, the first-generation Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib has become part of the standard-care for patients with CLL, both as first-line treatment and as treatment for relapsed or refractory (R/R) disease. The second-generation BTK inhibitor zanubrutinib, was specifically developed to ensure a greater BTK specificity than ibrutinib in order to avoid off-target binding and associated side effects. In the randomized phase III ALPINE study, zanubrutinib was compared head-to-head with ibrutinib as a treatment for patients with R/R CLL. In a previously reported, pre-specified interim analysis of this trial it was already shown that zanubrutinib outperforms ibrutinib in terms of response rate. At ASH 2022, the results were presented for the predefined final PFS analysis of ALPINE.

Study design

ALPINE enrolled a total of 652 patients with R/R CLL who had received ≥1 prior therapy and had measurable disease. Patients were randomized (1:1) to receive either zanubrutinib or ibrutinib until disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint of the study was ORR and already proved to be superior with zanubrutinib. PFS was a key secondary study objective and was tested for noninferiority under hierarchical testing when 205 PFS events were observed. If at that point PFS non-inferiority was shown for zanubrutinib and ibrutinib, superiority of zanubrutinib vs. ibrutinib could be tested and claimed if the 2-sided p-value was < 0.04996. In addition to this, the ALPINE study also assessed overall survival (OS), ORR including patients with at least a PR with lymphocytosis (PR-L), and safety parameters including the incidence of atrial fibrillation/flutter.

Results

The median age of patients in the study was 67 years, with a fifth of patients being 75 years or older. Overall, patient and disease characteristics were well-balanced between the two treatment arms. In total, 45% of the patients entered the trial with bulky disease, 73% had an unmutated immunoglobulin heavy-chain variable region (IGHV) status, and 23% had a chromosome 17p deletion, a TP53 mutation, or both. The median number of previous lines of therapy was 1 (range, 1 to 12) with 8% of patients receiving the study drug beyond third line.

In line with previous reports of this trial, the investigator-assessed ORR was significantly higher in the zanubrutinib group than with ibrutinib (83.5% vs. 74.2%). The same held true for the percentage of patients obtaining at least a PR-L (89.9% vs. 82.5%). At the time of the analysis, the median duration of response had not yet been reached in the zanubrutinib arm while this was reported at 33.9 months for ibrutinib. At 24 months, 79.5% of the patients in the zanubrutinib group had an event-free response as compared to 71.3% in the ibrutinib arm. After a median follow-up of 29.6 months, zanubrutinib proved to be associated with a significant 35% lower risk for disease progression or death compared to ibrutinib (median not reached vs. 34.2 months; HR[95%CI]:  0.65[0.49-0.86]; p= 0.002). At 24 months, this difference translates into a PFS rate of 78.4% with zanubrutinib as compared to 65.9% with ibrutinib. Importantly, the PFS benefit obtained with zanubrutinib was seen across all investigated subgroups, irrespective of age, the number of previous treatment lines, the disease stage, and the IGHV mutational status. Also in a prespecified analysis zooming on patients with 17p deletion, a TP53 mutation, or both, zanubrutinib was associated with a significantly better PFS than ibrutinib (HR[95%CI]: 0.53[0.31-0.88]). In this high-risk population, 72.6% of patients treated with zanubrutinib proved to be alive and free of progression at 24 months as compared to 54.6% with ibrutinib.

In fact, participants taking zanubrutinib experienced fewer AEs that led to drug discontinuation (15.4% vs. 22.2%), dose reductions (12.3% vs. 17.0%), or dose interruptions (50% vs. 56.8%). AEs that occurred in at least 20% of the patients in either treatment group consisted of diarrhea (16.0% with zanubrutinib vs. 24.1% with ibrutinib), hypertension (21.9% vs. 19.8%), neutropenia (22.8% vs. 18.2%), Covid-19 infections (23.1% vs. 17.9%), and upper respiratory tract infections (21.0% vs. 14.2%). The most common grade ≥3 AEs included neutropenia (16.0% vs. 13.9%) and hypertension (14.8% vs. 11.1%). Zanubrutinib was associated with a lower incidence of cardiac disorders than ibrutinib (21.3% vs. 29.6%). Fatal cardiac events occurred in six of the patients taking ibrutinib and in none taking zanubrutinib. The incidence of atrial fibrillation or flutter (a key secondary endpoint of the study) was lower with zanubrutinib than with ibrutinib (all grade: 5.2% vs. 13.3%; grade ≥3 2.5% vs. 4.0%).

Conclusions

ALPINE is the first study to demonstrate PFS superiority in a head-to-head comparison of BTKi inhibitors in patients with R/R CLL. Zanubrutinib has now demonstrated a superior efficacy in both PFS, and ORR compared to ibrutinib in patients with R/R CLL with fewer side effects and no newly observed safety signals. The benefits with respect to both PFS and ORR obtained with zanubrutinib were observed across all major subgroups, including patients with high-risk cytogenetic abnormalities. Furthermore, zanubrutinib comes with a lower rate of grade ≥3 and serious AEs. The latter is also reflected by a lower rate of AEs leading to treatment discontinuation and dose reduction. Patients who received zanubrutinib also had fewer cardiac AEs, including fewer deaths.

Reference

Brown J, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med; December 13, 2022 - DOI: 10.1056/NEJMoa2211582.

These updated data are not yet registered in the Marketing authorization
Article sponsored by BeiGene - 1222-BRU-PRC-054 - Approval date material Dec 2022 

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté .

DENOMINATION DU MEDICAMENT BRUKINSA 80 mg gélules COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque gélule contient 80 mg de zanubrutinib FORME PHARMACEUTIQUE Gélule. Gélule opaque blanche à blanc cassé de 22 mm de longueur, portant la mention « ZANU 80 » à l’encre noire. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES BRUKINSA en monothérapie est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW) qui ont reçu au moins un traitement antérieur, ou pour le traitement en première intention de patients inéligibles à une chimio-immunothérapie. BRUKINSA en monothérapie est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome de la zone marginale (LZM) ayant reçu au moins un traitement antérieur à base d’anticorps anti-CD20. BRUKINSA en monothérapie est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC). POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Le traitement par ce médicament doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Posologie La dose quotidienne totale recommandée de zanubrutinib est de 320 mg. La dose quotidienne peut être prise une fois par jour (quatre gélules de 80 mg) ou divisée en deux prises de 160 mg deux fois par jour (deux gélules de 80 mg). Le traitement par Brukinsa doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Modifications de la dose en raison d’effets indésirables Les modifications recommandées de la dose de zanubrutinib en raison d’effets indésirables de grade 3 ou plus sont indiquées dans le tableau 1.

Tableau 1 : modifications posologiques recommandées en raison d’effets indésirables.

Une lymphocytose asymptomatique ne doit pas être considérée comme un effet indésirable, et les patients concernés doivent continuer à prendre BRUKINSA. Modifications de la dose en cas de traitement concomitant Modifications de la dose en cas d’utilisation d’inhibiteurs ou d’inducteurs de CYP3A.

Tableau 2 : modifications de la dose recommandée en cas de co-administration avec d’autres médicaments.

Dose manquée Il conviendra de ne pas prendre de dose double pour compenser une dose oubliée. Si une dose n’est pas prise au moment prévu, il faudra prendre la dose suivante selon le calendrier normal. Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement posologique spécifique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans). Insuffisance rénale Aucune modification de la dose n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, estimée par l’équation de Cockcroft-Gault). On dispose de données limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) (n = 12). Les patients avec une atteinte sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou sous dialyse doivent être mis sous surveillance quant aux effets indésirables. Insuffisance hépatique Aucune modification de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child Pugh A) ou modérée (classe Child Pugh B). Des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques portant sur BRUKINSA. La dose recommandée de BRUKINSA pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child Pugh C) est de 80 mg par voie orale deux fois par jour. La sécurité d’emploi de BRUKINSA n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Surveiller étroitement les effets indésirables de BRUKINSA chez ces patients. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de BRUKINSA chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration BRUKINSA est administré par voie orale. Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture. Il convient d’informer les patients d’avaler les gélules entières avec de l’eau, de ne pas ouvrir, rompre ni mâcher les gélules. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. EFFETS INDÉSIRABLES Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) sont une infection des voies aériennes supérieures^§ (33 %), des ecchymoses^§ (30 %), la neutropénie^§ (28 %), une hémorragie/un hématome^§ (27 %), un rash^§ (23%), et des douleurs musculosquelettiques^§ (23 %) (Tableau 3).Les effets indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents (> 5 %) sont la neutropénie^§ (19 %), la pneumonie^§ (9 %), l’hypertension (7 %) et la thrombopénie^§ (6 %). Parmi les 1 550 patients traités par zanubrutinib, 2,9 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement était la pneumonie^§ (1,4 %). 5,7 % des patients ont eu un effet indésirable ayant entraîné une réduction de la dose. Tableau récapitulatif des effets indésirables Le profil de sécurité repose sur les données regroupées de 1 550 patients atteints de tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B, y compris des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (N = 938), de macroglobulinémie de Waldenström (N = 249), de lymphome à cellules du manteau (N = 140), de lymphome de la zone marginale (N = 93), de lymphome folliculaire (N = 59) et d’autres types de tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B (N= 71), traités par BRUKINSA au cours d’études cliniques avec une durée médiane d’exposition de 22,95 mois. Les effets indésirables observés chez les patients traités par BRUKINSA pour des tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B sont énumérés ci-dessous par classe de système d’organes et groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Tableau 3 : effets indésirables signalés dans les études cliniques menées chez des patients atteints de tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B

* Les grades ont été évalués selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l’Institut national américain du cancer (NCI-CTCAE), version 4.03. ^† Basé sur des mesures biologiques. ^± Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients disposant d’évaluations à la référence et au moins une fois ultérieurement. ^§ Comprend plusieurs termes d’effets indésirables ^# Comprend les événements d’issue fatale Autres population particulières Personnes âgées Parmi les 1 550 patients traités par BRUKINSA, 61,3 % étaient âgés de 65 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables de grade 3 ou plus était légèrement plus élevée chez les patients âgés traités par zanubrutinib (60,3 % des patients âgés de ≥ 65 ans par rapport à 54,0 % des patients âgés de < 65 ans). Aucune différence cliniquement significative concernant la sécurité n’a été observée entre les patients de ≥ 65 ans et les patients plus jeunes. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de BRUKINSA chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, Avenue Galilée 5/03, 1210 BRUXELLES. Boîte Postale 97, 1000 BRUXELLES, Madou. Site internet: www.notifieruneeffetindesirable.be, e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it. Luxembourg: Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ BeiGene Ireland Limited, 10 Earlsfort Terrace, Dublin 2, D02 T380, Irlande. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/21/1576/001 MODE DE DÉLIVRANCE Sur prescription médicale DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 11/2022.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL BRUKINSA 80 mg harde capsules KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 80 mg zanubrutinib FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule.Witte tot gebroken witte ondoorzichtige harde capsule met een lengte van 22 mm, gemarkeerd met “ZANU 80” in zwarte inkt. THERAPEUTISCHE INDICATIES BRUKINSA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met macroglobulinemie van Waldenström (WM) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of voor de eerstelijnsbehandeling voor patiënten die niet geschikt zijn voor chemo-immunotherapie. BRUKINSA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met marginale-zonelymfoom (MZL) die ten minste één eerdere anti-CD20-gebaseerde behandeling hebben gehad. BRUKINSA is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL). DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING Behandeling met dit geneesmiddel moet worden gestart en plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Dosering De aanbevolen totale dagelijkse dosis zanubrutinib is 320 mg. De dagelijkse dosis kan eenmaal per dag (vier capsules van 80 mg) of tweemaal per dag verdeeld over twee doses van 160 mg (twee capsules van 80 mg) worden ingenomen. De behandeling met Brukinsa moet worden voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Dosisaanpassing voor bijwerkingen Aanbevolen dosisaanpassingen van zanubrutinib voor bijwerkingen van graad 3 of hoger staan vermeld in tabel 1.

Tabel 1: aanbevolen dosisaanpassingen voor bijwerkingen

Asymptomatische lymfocytose mag niet worden beschouwd als een bijwerking en deze patiënten moeten BRUKINSA blijven gebruiken. Dosisaanpassing voor gelijktijdige behandeling Dosisaanpassing voor gebruik met CYP3A-remmers of -inductoren.

Tabel 2: aanbevolen doseringsaanpassing bij gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen

Gemiste dosis Er mag geen dubbele dosis genomen worden om een vergeten dosis in te halen. Als een dosis niet op het geplande tijdstip is ingenomen, moet de volgende dosis volgens het normale schema worden genomen. Speciale patiëntengroepen Ouderen Voor oudere patiënten (leeftijd ≥ 65 jaar) is geen specifieke dosisaanpassing vereist. Nierfunctiestoornis Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornis (CrCl ≥ 30 ml/min, berekend met de Cockcroft-Gault-formule). De gegevens over patiënten met ernstige nierfunctiestoornis en ESRD (n = 12) zijn beperkt. Patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) of met dialyse moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen. Leverfunctiestoornis Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis. Er zijn in klinische onderzoeken patiënten met lichte of matige leverfunctiestoornis met BRUKINSA behandeld. De aanbevolen dosis BRUKINSA voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) is 80 mg oraal tweemaal daags. De veiligheid van BRUKINSA is niet beoordeeld bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Controleer deze patiënten nauwkeurig op bijwerkingen van BRUKINSA. Pediatrische Patiënten De veiligheid en werkzaamheid van BRUKINSA bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening BRUKINSA is voor oraal gebruik. De harde capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de capsules in hun geheel met water in te slikken en de capsules niet te openen, te breken of stuk te kauwen. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. BIJWERKINGEN Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) waren infecties van de bovenste luchtwegen^§ (33%), blauwe plekken^§ (30%), neutropenie^§ (28%), hemorragie/hematoom^§ (27%), huiduitslag^§ (23%) en skeletspierstelselpijn^§ (23%) (tabel 3). De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger (> 5%) waren neutropenie^§ (19%), pneumonie^§ (9%), hypertensie (7%) en trombocytopenie^§ (6%).Van de 1550 met zanubrutinib behandelde patiënten stopte 2,9% met de behandeling vanwege bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerking die leidde tot stopzetting van de behandeling was pneumonie^§ (1,4%). Bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging, traden op bij 5,7% van de patiënten. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm van Waldenström (N = 249), mantelcellymfoom (N = 140), marginale-zonelymfoom (N = 93), folliculair lymfoom (N = 59) en andere types B-celmaligniteiten (N = 71), die behandeld zijn met BRUKINSA in klinische onderzoeken met een mediane duur van de blootstelling van 22,95 maanden. Bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met BRUKINSA voor B-cel-maligniteiten worden hieronder weergegeven per systeem-/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 3: bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken bij patiënten met B-cel-maligniteiten

* Graden werden beoordeeld op basis van de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 4.03.^† Op basis van laboratoriummetingen ^± Percentages zijn gebaseerd op het aantal patiënten voor wie zowel een baselinebeoordeling als minstens één postbaselinebeoordeling beschikbaar zijn. ^§ Omvat terminologie voor meerdere bijwerkingen # Inclusief bijwerkingen met fatale afloop Andere speciale populaties Ouderen Van de 1550 patiënten die werden behandeld met BRUKINSA was 61,3% 65 jaar of ouder. De incidentie van bijwerkingen van graad 3 of hoger was iets hoger bij oudere patiënten die werden behandeld met zanubrutinib (60,3% van de patiënten van ≥ 65 jaar versus 54,0% van de patiënten < 65 jaar). Er zijn geen klinisch relevante verschillen betreffende de veiligheid waargenomen tussen patiënten ≥ 65 jaar en jongere patiënten. Pediatrische Patiënten De veiligheid en werkzaamheid van BRUKINSA bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie: Galileelaan 5/03, 1210 BRUSSEL. Postbus 97, 1000 BRUSSEL, Madou. Website: www.eenbijwerkingmelden.be, e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BeiGene Ireland Limited, 10 Earlsfort Terrace, Dublin 2, D02 T380, Ierland. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/21/1576/001  AFLEVERINGSWIJZE Op medisch voorschrift DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11/2022.